近日，国际学术期刊《细胞发现》(Cell Discovery)在网上发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所丛瑶研究组和中国科学院上海巴斯德研究所黄忠研究组合作的研究论文《柯萨奇病毒A10原子结构促进发现一种抗人肠道病毒的广谱抑制剂》。在这项工作中，通过原子分辨率冷冻电子显微镜(高达2.84埃)分析了人柯萨奇病毒A10(CV-A10)的成熟病毒和中空颗粒的结构，并揭示了病毒VP1疏水囊中的脂囊因子的结构。基于这些结构信息，筛选出对人肠道病毒具有广谱抑制作用的化合物，以促进广谱人肠道病毒抑制药物的研发。
手足口病，HFMD)每年在亚太地区的婴幼儿中流行。在中国，每年有数百万婴儿感染手足口病，严重影响儿童健康。手足口病(HFMD)主要由肠道病毒感染引起。人类肠道病毒有A、B、C和d四种。来自A种的CV-A10是主要病原体之一，它经常与引起HFMD的其他肠道病毒共同传播。目前，对其引起的感染尚无有效的预防疫苗或治疗药物。
丛瑶研究组与黄忠研究组密切合作，依托国家蛋白质科学研究所(上海)的冷冻电镜设施，分析了CV-A10成熟病毒和中空粒子的冷冻电镜结构，分辨率分别为2.84和3.12埃，揭示了CV-A10疏水口袋和口袋因子原子分辨率结构的细节。通过与中国科学院上海药物研究所朱研究组的合作，在结构信息的基础上对该位点进行了高通量药物筛选，并进行了后续的细胞实验。从400万个小分子化合物中成功筛选出4个能在体外有效抑制CV-A10感染的化合物。其中，化合物ICA135对小鼠CV-A10也有抗病毒作用，对人肠道病毒的几个代表株有抑制作用。它是一种很有前途的先导化合物，可以指导人类肠道病毒抑制药物的开发。本研究分析了CV-A10病毒颗粒的原子分辨结构，促进了广谱人类肠道病毒抑制剂的研发。
丛瑶集团陈博士、黄忠集团博士、黄忠集团张博士、朱集团博士为论文共同第一作者，丛瑶、黄忠为论文共同作者。这项研究得到了国家蛋白质科学研究所(上海)的冷冻电子显微镜系统、数据库和计算分析系统的大力支持。普渡大学教授姜文也参与了这项研究。该研究得到了国家自然科学基金、科技部、中科院科技战略先导专项(B类)和上海市科委的支持。
图：原子分辨率冷冻电镜对人柯萨奇病毒CV-A10的结构分析，以及基于结构筛选的对人肠道病毒具有广谱抑制作用的化合物IC135。
资料来源：中国科学院生物化学与细胞生物学研究所
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