这是国内迄今为止规模最大的糖尿病前期干预研究，全球首次由中国领导、国内外学者合作的国际多中心大型临床研究——ACE研究将于2017年9月13日(当地时间)在2017年第53届欧洲糖尿病研究协会年会( EASD )上正式发表。 在结果揭晓之前，先看看国内学者的“大猜想”吧！
来源丨医界内分泌通道
在我国，35.7%的成人处于糖尿病前期[1]。 如果不干预，平均每年5-10%的糖尿病前期患者中就有1人会患上糖尿病[2]。 结果暴露各类并发症“凶”，心血管病发病率和死亡率显著增加。 国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》强调，到2030年，基本实现高血压、糖尿病患者管理干预全覆盖，实现全人类、全生命周期的慢性病健康管理，最终实现世卫组织全球非传染性疾病早期死亡下降25%的目标作为糖尿病强有力的“后备军”，糖尿病前期患者管理的重要性不言而喻。
既往STOP-NIDDM研究[3]等表明，阿卡波糖在明显糖耐量减低异常( IGT )进展为糖尿病的同时，也带来心血管益处。 基于此，2008年，中国学者联合会与牛津大学临床试验小组发起了阿卡波斯心血管评估( acarbosecardiovascularevaluation，以下简称ACE )研究。
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最大规模的IGT介入研究，到底怎么样了？
ACE研究由英国牛津大学RuryHolman教授、北京人民医院胡大一教授和中国人民解放军总医院潘长玉教授发起，是我国迄今规模最大的糖尿病前期干预研究，也是世界上第一个中国领先、国内外学者合作的国际多中心大型临床研究。
该项目(见图1 )于2008年10月启动，从2009年2月开始，第一名患者入组，共收治患者6526人。 研究对象均在50岁以上，有CVD史，接受标准治疗，OGTT试验诊断为IGT，安慰剂服用依从性至少达80%。 入组后给予优化背景(降压、降脂、抗凝)治疗，同时给予阿卡波糖50mgTID(1 (每日3次)或安慰剂。
观察的主要终点是5项主要不良心血管事件( MACE ) ——心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中、心力衰竭或不稳定心绞痛入院。 次要终点分析新2型糖尿病、全因死亡、复合终点中单终点、肾损伤等。
图1:ACE研究设计概述
9月13日(当地时间)，ACE的研究结果将在葡萄牙里斯本举行的2017年第53届欧洲糖尿病研究协会年会( EASD )上发表，《The Lancet Diabetes Endocrinology》、《医学界》记者将亲自去现场发表回答。
重磅研究结果揭晓后，对于这一里程碑式的研究，国内学者进行了大胆的“猜想”，并前来聆听他们的讨论！
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降低新的糖尿病能成为“力量”吗？
一直以来，有不少研究探讨IGT人群进行药物干预是否能降低糖尿病风险，但遗憾的是，一些重要研究取得了阴性结果。 例如，在NAVIGATOR研究[4]中，同样降低餐后血糖的那格列奈并不能降低IGT患者的新发糖尿病风险。 ( 36% Vs安慰剂组34%，P=0.05 )； 在IDPP-2研究[5]中，吡格列酮未能显著降低IGT患者新发糖尿病风险( 29.8% Vs安慰剂组31.6%，P=0.936 )； 在IDPP-1研究[6]中，基于生活方式干预，二甲双胍也未能进一步降低新的糖尿病风险( 39.5% Vs生活方式干预组39.3% )。
也就是说，不是所有参与餐后血糖的措施都能预防糖尿病很多药物可以预防糖尿病，但也未必比生活方式更有效。 因此，ACE能否得到预防新糖尿病的“阳性”结果还不清楚。
但与其他口服降糖药相比，阿卡波糖在预防糖尿病方面更具优势。 从机制上看，IGT阶段无疑是逆转糖代谢异常的理想干预节点[2]。 应用阿卡波糖可降低餐后血糖峰值，减少高血糖对细胞的毒性，“拯救”残余胰岛细胞，延缓IGT向糖尿病的进展[7]。
国内外许多研究也证实了阿卡波糖延缓糖尿病发病的积极作用。 在2002年《Lancet》发表的STOP-NIDDM研究[8]中，与对照组相比，使用阿卡波糖的IGT患者糖尿病进展率降低25%(32% Vs 42% )，逆转为正常血糖的比例为13%(35%Vs31% )
图2 )2:STOP-NIDDM研究中糖尿病预防结果概况
在我国，杨文英教授等发表的前瞻性观察研究[9]显示，与安慰剂组相比，阿卡波糖组每年糖尿病发病率从11.6%降至2.0%，两组糖尿病风险降低87.8%。 一项东西方比较的meta分析[10]显示，东方人在降低阿卡波糖糖尿病风险方面的收益更为显著(平均降低糖尿病风险69% )。
因此，包括《2017 ADA糖尿病治疗指南》、《2013中国2型糖尿病防治指南》在内的许多指南都推荐-葡萄糖苷酶抑制剂作为预防糖尿病的主要药物[11-12]。
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进一步证实心血管获益的证据，ACE研究面临哪些挑战？
以往研究表明，阿卡波糖除了降低餐后血糖外，还可以通过降低餐后血糖改善胰岛素抵抗降低氧化应激水平改善氧化应激和炎症指标改善颈动脉斑块稳定性的机制改善动脉粥样硬化。 其中，饭后高血糖、胰岛素抵抗、氧化压力的控制是重要的“关口”。 既往研究表明，阿卡波糖能显著延缓IGT组颈动脉内中膜厚度增加[13-14]，改善急性冠脉综合征患者颈动脉斑块稳定性[15]，预防大血管并发症。
2003年发表的STOP-NIDDM亚组研究[3]显示阿卡波糖对IGT组心血管事件发病率( HR 0.51，95 % ci 0.28-0.95， P=0.03 )被证实显著降低，2型糖尿病组MeRIA7荟萃分析) 16 )中也同样存在阿卡波95%CI0.16-0.80，P=0.012 )和任意心血管事件( HR0.65 )
图3:STOP-NIDDM研究主要心血管终点事件结果概况
但在ACE研究中，阿卡波糖能否降低心血管风险至少可能面临以下四大挑战
其一，目前随访时间太短。 CVD的利润不能在短时间内立即获得，通过生活方式的干预，IGT或糖尿病患者的CVD的利润至少需要10年才能显现出来。 如大庆研究( 23年) ( 17 )； 即使应用药物，也需要5年以上[18]。 ACE的最初设计大约是4年，实际上可能更短。 与以上研究相比，时间可能是“硬伤”。
其二，药物剂量减少了。 STOP-NIDDM的研究表明，CV受益的阿卡波糖剂量为100mgTid。 相比之下，ACE研究将阿卡波糖剂量降至50mg Tid，以提高疗效或“打折”。
其三，治疗背景太完美了。 ACE研究基线数据显示，入组患者98.1%接受抗凝治疗，93.6%接受降脂治疗，66.0%、62.2%分别应用受体阻滞剂、RAAS抑制剂。 此外，药物疗效也相当于——平均血压130/80 mmHg，低密度脂蛋白( LDL-C ) 2.2 mmol/L。 如此近乎“完美”的背景治疗带来了挑战：干预措施可能与赤藓的CVD获益机制重叠，导致赤藓所表现出的作用有限。 相比之下，现实世界中大部分患者没有受到强力心血管病的干预，因此服用降糖药物更容易获益。
其四，既往研究显示阳性结果多见于糖尿病组而非IGT组。 证据显示，既往以心血管事件为主要终点的阳性结果为糖尿病组(图4 )，IGT组心血管获益阳性结果较少或无统计学效应(如DPP研究( 19 ) )。 另外，从机制上看，血糖降低与CV的益处确实相关，但究竟有什么原因，目前还很难区分。
图4 )糖代谢异常区域心血管事件主要终点研究回顾(红色为阳性结果研究) )。
总结
在IGT合并CVD患者的干预中，ACE研究迈出了令人振奋的一步。 无论试验结果如何，这是国内规模最大的糖尿病前期干预研究，也是全球首个中国领先、国内外学者合作的国际多中心大型临床研究，对描绘糖代谢异常合并心血管病管理蓝图具有非凡意义。
ACE研究历时近10年，巨大的投资和精力打动人心。 结果怎么样？ 9月13日(当地时间)，欧洲糖尿病研究协会年会( EASD )期间，期待答案揭晓的瞬间吧！
参考文献：
1. L Wang，et al.prevalenceandethnicpatternofdiabetesandprediabetesinchinain 2013，JAMA. 2017； 317(24 ) 2515-2523
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3. ChiassonJL，et al.acarbosetreatmentandtheriskofcardiovasculardiseaseandhypertensioninpatientswimpairedglucosetoleranccccosetoletolerancanctid
4. NAVIGATORStudy Group，effectofnateglinideontheincidenceofdiabetesandcardiovascularevents.nengljmed.2010 apr 22； 362(16 ) 1463-76
5. Ramachandran A、 et al.pioglitazonedoesnotenhancetheeffectivenessoflifestylemodificationinpreventingconversionofimpairedglucosetolerancetodiabe theindiandiabetespreventionprogramme-2 ( idpp-2 ).Diabetologia. 2009 Jun； 52 (六) 1019-26。
6. Ramachandran A，et al.theindiandiabetespreventionprogrammeshowsthatlifestylemodificationandmetforminpreventtype2diabetetesion 49(2) 289-97
7. Hanefeld M，et al.acarbose:oral anti-diabetesdrugwithadditionalcardiovascularbenefits.expertrevcardiovascther.2008
8. Chiasson JL，et al.acarboseforpreventionoftype2diabetes mellitus:thestop-niddmrandomisedtrial.lancet.2002 jun 15； 359(9323 ) 2072-7
9 .杨文英等.阿卡波糖联合二甲双胍预防IGT组糖尿病的疗效- -多中心3年前瞻性观察，中华内分泌代谢杂志，2001年； 十七(三)。
10. Hu R，et al.acarbosemonotherapyandtype2diabetespreventionineasternandwesternprediabetes:an ethnicity-specific meta-ATA
11.standardsofmedicalcareindiabetes——2017:summary of revisions.diabetes care 2017 Jan； 40 (支持1 ) S4-S5
12 .中华医学会糖尿病分会，中国2型糖尿病防治指南( 2013年版)，中华糖尿病杂志，2013 )7)。
13. Koyasu M，et al.impactofacarboseoncarotidintima-mediathicknessinpatientswithnewlydiagnosedimpairedglucosetoleranceoranceormimimimima prospective，randomized，open-label，parallel-groupstudyinjapaneseadultswithestablishedcoronaryarterydidition 32 (9) 12
14. Hirano M，et al.earlyimprovementincarotidplaqueechogenicitybyacarboseinpatientswithacutecoronarysyndromes.circj.2012
15. Li MZ，et al.managementstatusoftype2diabetesmellitusintertiaryhospitalsinbeijing:gapbetweenguidelineandrealitychinmedj
16. Hanefeld M，et al.acarbosereducestheriskformyocardialinfarctionintype2diabetic patients:meta-analysisofsevevenlong-ted
17 .陈燕燕等.生活方式干预对糖尿病前期人群心脑血管事件和死亡的影响大庆糖尿病预防长期随访研究，中华内科杂志，2015，54 ( 01 ):13-17
18. Holman RR，et al.10-year follow-upofintensiveglucosecontrolintype2diabetes.nengljmed.2008 oc T9； 359(15 ) 1577-89
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