距离2018年《第一批罕见病目录》发布已过去3年多的时间，业界普遍猜测，目录已经到了更新窗口。
“投石问路。”北京医学会罕见病分会主任委员、北京大学第一医院原副院长丁洁这样向健识局回忆《第一批罕见病目录》的诞生。121个病种的确定，在划出罕见病边界的同时，也为国内罕见病产业指引了方向。自那之后，相应的诊疗、科技研发、医疗保障和社会保障各环节都走上了快车道。但硬币的另一面，是《第一批罕见病目录》抛出的诸多问题：罕见病领域起步落后、许多信息难以与国际接轨、流调工作难度大……第二批罕见病目录发布在即，这一次，更适合落地的配套政策准备好了吗？
搁置争议的创举
搁置争议、求同存异，这是《第一批罕见病目录》出台时的各方共识。首先，连罕见病定义都有争议。发达国家如美国把每年患病人数少于20万人或者是发病率低于万人7.5的疾病定义为罕见病。在中国，由于缺乏完整的流行病调查，单个罕见病病种的患病人数和患病率无法得到精确数据。“新生儿发病率小于万分之1，患病率小于50万分之1”——2010年，中华医学会医学遗传学分会曾制订中国版定义，被视为中国罕见病定义“零”的突破。然而，这个提法因为范围设定过小，与国际标准差异太大，很多罕见病不能划入该范畴，未得到普遍认同。山东省罕见疾病防治协会在2013年提出，把患病人数50万作为中国罕见病的参考值。山东方面测算过，某个病种患病人数少于50万，药企将缺乏新药研发的动力。上述提法都没得到普遍认可，最重要的原因就是缺乏完整的流行病学数据支撑。多年来，以国家卫健委为代表的政府机构带领学术团体、社团组织等，一直在为画出这个边界而努力。最终，大家想到一种折中方法：以病种目录的形式，来推进这项工作，这就规避了相关数据缺乏而导致中国罕见病定义的争议问题。早在2016年9月，蔻德罕见病中心就发布了民间版罕见病目录，包含147个病种，其中有88种疾病与国家版罕见病名录重叠。其制订依据包括：全球发病率、国内基因检测机构的临床检出率、全球上市药物对应治疗疾病。这份民间版目录在当年发布后引起了行业极大的反响和热烈讨论，在某种程度上说，在推动国家版罕见病目录的出台发挥了很大的作用。过去，原国家卫计委专家给出过151种罕见病清单；北京医学会罕见病分会专家给出了116种罕见病清单；上海儿童医学中心陈静主编的《可治性罕见病》则列出了117种罕见病清单；”十三五规划”中，国家重点研发计划“精准医学研究重点专项罕见病临床队列”纳入66种罕见病；山东省罕见病病例信息则登记了68种罕见病。这一次，原国家卫计委委托、指导国家卫健委罕见病诊疗与保障专家委员会完成罕见病目录的制定工作。当时，经委员会汇总的病种一度达到200余个，但为了缩小界定范畴、聚焦亟待研究解决的疾病病种，多次研究之后，才确定了最终的名单。2018年5月，国家卫健委、科技部等五部门牵头下，国内《第一批罕见病目录》出台，纳入戈谢病、法布雷病、白化病等121种疾病。全国罕见病学术团体主委联席会议秘书长、北京医学会罕见病分会副主任委员王琳对健识局表示：“这是一个创举，我国成为国际上仅有的按照疾病目录管理的方式来划定罕见病边界的国家。”那么，这份关键目录的范围是如何划定的呢？曾直接参与《第一批罕见病目录》制定工作的丁洁向健识局介绍：相关部门在各地临床医生中进行了为期一年多的调研，大致分为找病、找人、找药三个步骤。当年，调研组首先参考了欧盟Orphanet罕见病目录的病种，再去找到相应诊疗专家，确认该病种有没有药物在国内外上市，甚至考虑了仍在临床试验阶段的药物。王琳作为专家委员会成员参与目录的制订，她说，专家委员会取得一致意见是，以遗传性疾病为主，而罕见肿瘤、罕见外伤、罕见传染性和感染性疾病不划入第一批目录的范畴。“我只是参与一部分，最终目录的确定，要经历的审核和调查步骤还要更复杂。”丁洁认为，《第一批罕见病目录》是具有里程碑意义的，五部门联合出台是一种关键表态：“中国政府准备直面罕见病问题。”
有遗憾的目录
此后3年多的实践中，《第一批罕见病目录》的某些遗憾逐渐显现。不止一位从业者对健识局表示，由于决策过程复杂、纳入标准很难统一，一些不罕见的也进入到了目录中。王琳介绍到，由于没有明确的罕见病定义，导致如“冠状动脉扩张”等并非独立疾病的病种进入了《目录》。“冠状动脉扩张其实是一个影像学病症，不可能有发病率。”此外，一些病种的患病率其实并不算低，如先天性脊柱侧弯的发病率已经达到了百分之一左右。丁洁也认为，第一批目录中有的病种可能涵盖了不止一个病种，而是一大类罕见病，其中某些亚类可能是常见的疾病。有业内人士告诉健识局，为什么第一批入选的是121个病种，而不是150种，这个边界如何敲定的？此外，第一批目录中有“僵尸病种”的存在。据其观察，3年多来，只有大约三分之二的目录病种被社会关注和讨论，而有三分之一的病种默默无闻，有名额被浪费的嫌疑。世界上的罕见病病种多达7000种。2013年，来自北京的一份不完整调查数据显示，市内30多家三甲医院的5年住院病历中，发现的罕见病病例达40万，病种超过1400种。也就是说，只纳入121个病种的《第一批罕见病目录》可更新的空间极大。2021年5月，全国罕见病诊疗协作网办公室副主任、中国罕见病联盟执行理事长李林康透露，已经收到了将近200份第二批罕见病目录的申报。这一次，目录更新的原则和标准该如何划定？是否仍像第一批那样，按照找病、找人、找药的顺序？实际上，2018年6月《第一批罕见病目录》问世时，国家卫健委同期发布了《关于印发罕见病目录制订工作程序的通知》。
“这是2018年在罕见病领域达成的第二大成就。”王琳感慨，“有了明确的制度、流程规范，就能提前规避人为矛盾和无需的竞争。”按照该通知，新的目录制订要“坚持从我国国情出发，充分结合经济发展、人口情况、社会保障水平等因素，并参考与我国社会发展水平相近国家或地区的管理经验”，且更新时间原则上不短于2年。
纳入目录的病种应当同时满足：
国际国内有证据表明发病率或患病率较低；
对患者和家庭危害较大；
有明确诊断方法
有治疗或干预手段、经济可负担，或尚无有效治疗或干预手段、但已纳入国家科研专项。
目录不是终点
目录并非最终目标。重要的是，在实践中，目录的确能推动一系列保障政策出炉，加速相关药物的上市。亨廷顿舞蹈症就是典型案例。2017年，梯瓦公司的氘丁苯那嗪在美国上市，成为治疗亨廷顿舞蹈症的第一个氘代药物。彼时，大部分国内患者只能购买印度仿制药，但副作用十分大，有些患者服用之后甚至会产生自杀倾向，且这种药物无法进医保。于是，国内患者给梯瓦公司写信，希望引进这款药物。2018年，《第一批罕见病目录》收录了亨廷顿舞蹈症；同期，国家卫健委和药监局联合发布《关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》，明确不存在人种差异的境外上市罕见病药物可以在提交境外临床试验数据后，直接申报药品上市申请。两大政策，双喜临门。2019年12月 ，梯瓦公司提交了氘丁苯那嗪在中国的上市申请，短短5个月后即获批；紧锣密鼓地，2020年12月，该药纳入国家医保目录；2021年1月，氘丁苯那嗪在中国正式上市。环环相扣，一路疾驰。更有挑战性的工作是流行病学调查。
2015年，原北京市卫计委在全市范围内开展一项罕见病诊疗能力的摸底调查。丁洁回忆：当时，各医院都需要上报非常详细的数据，包括在特定年份、哪些医院哪些科室诊断了什么罕见病、病例多少、能参与治疗的专家有多少位等等。“也正是因为先前不断的调查研究、临床诊治，在真正开展制度性的规划时，才有了经验和抓手。”丁洁表示。2019年2月，国家卫健委确定了罕见病三级诊疗协作网的框架结构和医院层级分布，北京协和医院作为国家级牵头医院，联合全国323家医院一起建立全国罕见病诊疗协作网，在罕见病诊疗方面迈出了更大一步。当年10月，国家卫生健康委要求全国罕见病协作网成员医院建立罕见病患者登记制度，做到“发现一例，登记一例”，做好罕见病信息登记和日常管理工作。全国协作网的成效很快凸显，到了2020年，国内首个针对罕见病重症肌无力的流行病学调查结果公布，涉及近6万名患者近10万次住院数据。王琳认为，协作网的建立，大大促使了临床医生观念转向“以人为本”，首要表现就是多学科会诊模式的推行。多学科会诊，通常由患者或医生提出申请，向医院医务处报备，进而根据具体需求召集相应科室医生，共同破解疑难病症。丁洁对健识局回忆，有一次，北大第一医院神经内科、心血管科、内分泌科等多个科室联手，终于确诊了一名法布雷病患者。在此之前，他已被延误诊断了10多年。罕见病多学科会诊模式中，常常是十几个科室大专家围着一个病人。在王琳看来，随着罕见病多学科会诊的普及，跨学科、多学科联手工作的模式或许也将推动国家医疗卫生体系的进步。每天两篇深度稿件，解码医药健康#罕见病困境##送你一个圆#
