中国是一个大国，人口占了全世界的五分之一。
但是，中国的食管癌，几乎占了全球患者数的一半！
刚刚结束的ESMO 2019 年会，公布了一项PD-1抑制剂帕博利珠单抗的III期临床试验数据。帕博利珠就是常说的K药（Keytruda，可瑞达），所公布的数据是该临床试验中国患者亚组的治疗结果，这些患者都是复发性局部晚期或转移性食管或食管胃交界癌患者，比较的是K药和化疗对这些患者的疗效[1]。
之前，在今年的7月30日，美国FDA批准了K药用于治疗食管鳞状细胞癌。适用K药单药治疗的患者，需要是复发性、局部晚期或转移性的患者，且肿瘤需要高表达PD-L1（综合阳性评分CPS≥10）。这是免疫治疗第一次获得批准，用于食管癌适应症。
如今这个新的临床数据，验证的是K药在中国食管癌患者中的有效性，将用于支持K药在中国的审批。
一、 K药在中国患者中的效果如何？
这个治疗食管癌的临床试验，代号叫KEYNOTE-181。全球参加这个临床试验的患者有628名，其中有123人是中国患者。
这123名中国患者，分成了两组，一组是对照组（61人），使用的是常规用于食管癌治疗的化疗；另外一组是K药治疗组，每3周注射200毫克K药，计划治疗35个周期，总共治疗时间为两年。
比较所有接受治疗的患者，化疗对照组在12个月时的总生存率为16.7%，K药治疗组为36.3%。K药效果优于化疗，一年总生存率提高了一倍多，死亡风险减少45%！
图：在中国食管癌患者里，K药比化疗显示出了更好的治疗优势（来源：文献1）
中国的食管癌患者主要是鳞状细胞癌（SCC）。在这个试验中，有97%的患者都是鳞状细胞癌。对鳞癌患者的治疗情况进行比较，化疗对照组在12个月时的总生存率为15.3%，K药治疗组为35.7%。K药效果同样优于化疗，一年总生存率也是提高了一倍多，死亡风险减少45%！
图：在中国食管癌鳞癌患者里，K药比化疗显示出了更好的治疗优势（来源：文献1）
在所有这些患者中，有54人（44%）属于PD－L1高表达（CPS≥10），比较这些患者，化疗对照组在12个月时的总生存率为16.1%，K药治疗组为53.1%。可以看出，在PD－L1高表达的患者中，K药的治疗效果尤其明显，一年总生存率是化疗的三倍多！死亡风险减少66%！总生存中位数从5.3个月提高到了12个月。
图：在PD－L1高表达的中国食管癌患者里，K药比化疗显示出了更好的治疗优势（来源：文献1）
该临床试验也考察了其他的指标，K药治疗的患者也化疗组有更高的客观缓解率（ORR）。化疗后一般只有3%左右的患者出现缓解，而且只是部分缓解（PR），但是K药治疗后总体上有16.1%的患者出现客观缓解，3.2%的患者出现完全缓解（CR）。在PD－L1高表达的患者中，K药的客观缓解率达到24%，有8%的患者病灶消失，达到完全缓解！相比之下，化疗的客观缓解率只有6.9%。
图：在中国食管癌患者不同的亚群里，K药都比化疗显示出了客观缓解优势（来源：文献1）
但是对于无进展生存（PFS），K药对化疗的优势并不明显。这一点并不令人惊讶，因为之前的一些临床试验中，已经出现了PD－1抗体治疗后超进展或者假性进展的现象，所以这个临床试验并没有使用PFS作为主要考察指标，而是使用“金标准”总生存。毕竟总生存才是王道！
二、中国患者亚组与其他亚组的结果有啥不同？
其实KEYNOTE-181临床试验的全球数据在之前已经有报道，也正是有这个试验的数据，才让K药在美国获得批准，用于治疗食管癌。
但是，全球的整体数据也还不错，但是却没法和中国区的数据相比。
首先，对于所有的食管癌患者来说，K药没有比化疗显示出任何优势，不管是接受常规化疗还是K药治疗，患者总生存中位数都是7.1个月。
其次，对于食管癌鳞癌的治疗，K药虽然比化疗提高了一个月的总生存中位数（分别为8.2个月和7.1个月），但是统计分析学上的优势并不明显，不能完全坐实治疗优势。
只是在PD－L1表达高的食管癌患者中，K药才比化疗显示出了清晰的治疗优势， 化疗组总生存中位数是6.7个月，K药组是9.3个月，不但总生存中位数提高了2.6个月，概率统计的指标也过关了！
图：KEYNOTE-181 临床试验全球数据的OS曲线。图片来自ASCO 2019报告。
但是，即使在K药治疗效果最好的PD－L1高表达患者中，从OS 生存曲线图上可以看出，K药和化疗的生存曲线分得并不是很开，而且在28个月之后还发生了交叉。相比之下，在ESMO大会报道的中国患者数据里，不管PD－L1是不是高表达，K药和化疗的OS 生存曲线都分得很开，尤其是在14个月之后，K药的曲线稳稳持平，而化疗生存率已经趋近于0。
中国和世界，这数据差别有点儿大！
其实，这原因主要就是因为中国的食管癌患者，主要就是鳞状细胞癌，而在亚洲以外，食管癌主要是非鳞癌。由于K药对鳞状细胞癌效果更好，中国的数据其实展示的就是鳞癌的数据，自然就很棒；而全球的数据，则是被非鳞癌拖了后腿。
值得一提的是，在KEYNOTE-181研究设计之时，就预先为中国患者亚组计划了统计学分析，所以此次ESMO大会上公布的中国亚组数据，并不是一个回顾性分析结果，也就不是“事后诸葛亮”。因为是预先设计的统计学分析的结果，它就可以作为治疗效果的高级别证据支持。
三、 K药的食管癌适应症在中国何时能够批准？
因为KEYNOTE-181临床试验的全球结果，K药在美国获得了批准，用于食管癌适应症。
如今中国患者亚组的数据也出来了，中国正式批准K药用于食管癌的时间也不远了。
因为国家对于癌症治疗的重视，如今批准新药、新适应症的节奏也越来越快，所以可以大胆期望一下，也许在年底之前，K药在中国就会获得食管癌的适应症。
食管癌是一种恶性程度高，进展快，缺乏有效治疗手段的消化系统肿瘤，其5年生存率不足10%。近年来，国家通过推动食管癌早诊早治、内镜筛查等项目，在一定程度上改善了疾病的治疗情况。但是，即使在30%-40%能接受手术切除治疗的患者中，仍然有50%的患者在术后一年会复发。目前食管癌的治疗方案和疗效都很有限，存在巨大未被满足的医疗需求。
KEYNOTE-181是全球首个证实PD-1抑制剂在食管癌中疗效的大型三期临床研究，其中国亚组研究亦是首个公布的针对中国食管癌患者疗效的研究。KEYNOTE-181研究结果及中国亚组的惊艳数据结果，毫无异议地证明了K药对比标准化疗的优势。可以预测，K药将成为我国食管癌治疗的新标准，从而打破食管癌系统治疗有效率低、副作用高疗效不尽人意的僵局，有助于提升我国食管癌治疗的整体有效率，显著延长患者生存，从而帮助降低我国食管癌的年死亡率，改善这一病人群体的生活质量，迈向“健康中国2030”。
但是现在的问题是，在中国批准的适应症，对PD－L1的表达会有要求吗？
KEYNOTE-181的全球数据中，因为只有PD－L1高表达的患者效果才明显，所以美国在批准的时候将其限制在PD－L1高表达的鳞癌中使用。
中国患者亚组的数据太靓丽，在所有患者中，K药的效果都很明显，而这其中也包括PD－L1表达不高的患者。
中国是否会根据中国区的数据，把适应症扩大到所有鳞癌？
这个问题只有等中国国家药品监督管理局（NMPA）来回答。
还值得一提的是，这次公布的中国患者研究结果，其影响不只限于食管癌。这个高证据级别的数据，显示出与全球数据大尺度的疗效差异，意味着中外肿瘤患者对于K药的应答是不同的，中国患者更能从免疫治疗获益。这种差别可能不仅限于食管癌，还可能涉及肝癌、胃癌等其他消化系统肿瘤，以及未来可以适用免疫治疗的肿瘤。
这个结果，对于未来的临床研究设计和临床实践都会有巨大和深远的指导意义。
对于食管癌，K药已经将治疗提速到了免疫治疗时代，但是这只是一个开始。
目前的临床试验，还只是二线使用。今后的治疗，应该会向一线推进。
希望患者能够获得更多的治疗选项。
参考文献：
1. Chen, J., et al., Pembrolizumab vs chemotherapy in patients with advanced/metastaticadenocarcinoma (AC) or squamous cell carcinoma (SCC) of the esophagus assecond-line therapy: Analysis of the Chinese subgroup in KEYNOTE-181.Annals of Oncology, 2019. 30(Supplement_5).
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）
