清华大学医学院胡晓宇与陈厉公药学院研究组合作，在《免疫》发表了一篇文献，揭示了代谢分子肌酸的免疫调节功能。

肌酸在巨噬细胞极化过程中的作用及其分子机制
8月6日，清华大学医学院胡晓宇课题组和药学院陈厉公课题组在《细胞》子刊《免疫》(细胞免疫)》上发表了题为《Slc6a8介导的肌酸转运和积累通过调控细胞因子应答来重编程巨噬细胞的极化》的网络出版物。(SLC6A8介导的创造性摄取和积累通过调节细胞因子反应重新编程巨噬细胞极化)。本文揭示了L-精氨酸的下游代谢产物肌酸分别在干扰素IFN- [M(IFN-)]和白细胞介素IL-4 [M(IL-4)]介导的巨噬细胞活化中起着关键的调节作用。在哺乳动物中，肌酸多分布于脑、骨骼肌和心肌，主要通过转运蛋白Slc6a8转运到细胞内。以往的研究表明，肌酸在肌肉和神经系统中以能量介质的形式与ADP-ATP偶联，发挥重要的生理功能，而肌酸在免疫系统中的作用却鲜为人知。在巨噬细胞中，由诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶(精氨酸酶1)介导的L-精氨酸两条代谢途径分别在M(IFN-)和M(IL-4)过程中发挥重要作用。然而，肌酸代谢作为L-精氨酸的另一个代谢途径，在巨噬细胞中的研究很少。因此，研究人员希望探索肌酸是否也在巨噬细胞的免疫激活中发挥重要作用。在研究思路上，研究者主要采用功能缺失(Slc6a8基因敲除)和功能获得(外源性补充肌酸)的策略，探索肌酸在巨噬细胞中的作用和机制。在研究之初，与大多数科学探索一样，研究人员对“表现型”的探索并不顺利，他们陷入了寻找巨噬细胞中肌酸功能的困境。在长时间尝试各种体内和体外实验后，他们发现巨噬细胞中肌酸的缺乏并不影响其在生理状态下的发育和吞噬功能。此外，在脂多糖(LPS)的刺激下，肌酸缺乏不会影响LPS介导的下游信号通路和巨噬细胞的基因表达。这些实验结果一度让研究人员认为肌酸在巨噬细胞中可能没有功能。然而，研究人员并没有放弃探索肌酸的功能。直到有一天，在尝试了干扰素IFN-的刺激后，他们惊讶地发现，肌酸缺乏极大地激活了巨噬细胞中IFN-介导的下游基因表达，如Nos2、Cxcl9等。此外，小鼠体内实验也证实，髓系细胞中肌酸缺失可导致iNOS和CXCL9的高表达，从而显著提高小鼠抵抗李斯特菌感染的能力。这些发现极大地激发了研究人员的探索兴趣，并推动他们进一步揭示肌酸抑制IFN-介导的基因表达的机制。由于肌酸是细胞中重要的能量介质，研究人员想知道肌酸是否可以通过能量相关的代谢途径调节相关基因的表达。但大量实验表明，肌酸缺乏并不影响巨噬细胞内AMPK、mTOR等代谢相关信号通路。不知所措的是，研究人员专注于IFN-介导的JAK-STAT1信号通路。经过大量的分子和生化实验，研究人员最终发现，肌酸以非ATP依赖的方式抑制IFN-受体与JAK2的相互作用，阻断JAK-STAT1信号的传递，从而抑制下游促炎基因的表达。经过上述探索，隐藏在肌酸M(IFN-)中的面纱逐渐被揭开，研究人员并没有停止探索，还想继续研究肌酸在M(IL-4)中的作用。研究人员在使用类似的研究策略和长期探索后发现，肌酸通过ATP依赖的染色质重塑维持染色质开放并促进一些关键的IL-4靶基因的表达，增强M(IL-4)的活化，从而使巨噬细胞具有更强的募集嗜酸性粒细胞和修复伤口的能力。因此，肌酸与L-精氨酸中iNOS和精氨酸酶1介导的两条代谢途径一样，在巨噬细胞中也起着重要作用。这三种代谢途径密切调节巨噬细胞的极化，形成一个复杂的免疫代谢网络。
肌酸作为巨噬细胞的抗炎代谢产物，通过不同的机制抑制M(IFN-)并增强M(IL-4)的活化。可作为治疗巨噬细胞极化紊乱引起的疾病的潜在靶点，如动脉粥样硬化、肥胖症、组织纤维化和肿瘤等。具有重要的生理意义。同时，肌酸转运蛋白Slc6a8的探索也再次验证了转运蛋白家族在免疫系统中的重要作用，为今后免疫代谢的研究提供了新的思路。清华大学免疫研究所胡晓宇研究员、药学院研究员为论文合著者，生命科学联合中心2014级博士生季、药学院2015级博士生赵新斌为论文合著者。此外，胡小玉课题组的张斌、康岚博士和陈厉公课题组的宋文新博士都为此研究做出了重要贡献。本论文也得到了清华大学生命科学学院教授和美国特种外科医院赵博士的大力支持。该研究得到了科技部、国家自然科学基金、卫健委重大新药创制项目、清华大学-北京大学生命科学联合中学和清华大学免疫学研究所的支持。论文链接：3359 www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(19)30277-8来源：清华大学药科大学