手术是肝细胞癌(HCC)患者实现长期生存的重要手段。但由于中晚期新诊断的HCC患者比例较高，争取根治性手术的时机对改善HCC的整体预后具有重要意义。作为衰退治疗“升级”的结果，新的辅助/转化治疗应运而生。近年来，全身治疗与局部治疗多维度、多模式的结合，显示出可喜的疗效。但由于发展时间短，很多问题需要进一步明确。对此，在7月9日罗氏肿瘤学论坛(ROF)开幕之际，易脉通邀请北京大学肿瘤医院邢宝才教授分享晚期HCC术前治疗经验及未来发展前景。
专家介绍
邢宝才教授
主任医师，博士生导师
北京大学肿瘤医院肝胆胰外科主任
中华医学会外科学分会肝外科学组全国委员
中华医学会大肠癌分会肝转移专业委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移组副组长
中国医师协会外科分会MDT委员会副主任委员
中国医学促进会肝脏外科分会副理事长
中国研究型医院协会肿瘤外科专业委员会副理事长
北京抗癌协会肝胆胰专业委员会主任委员
扭转困境，重振活力：系统性治疗为晚期HCC患者的根治性手术带来曙光
邢教授指出，手术切除是肝癌患者实现长期生存的最重要途径。随着医疗技术的发展，就肝癌而言，目前外科手术的特点是“安全、精确、微创、积极”。据报道，肝癌患者手术后的5年生存率可达64% 1。但是单纯的手术也有一定的局限性，比如可以手术的患者比例比较低，患者手术后的生存时间已经到了瓶颈。随着肝脏外科技术的进步，可切除肝癌的比例越来越高。《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》肝癌手术切除建议几乎涵盖了中国(CNLC)肝癌的所有分期(包括Ia至IIIa期)2。那么，所有这些不能切除的肝癌是否能让因为外科技术的进步而转为可切除的人受益呢？不能从切除手术中获益的肝癌患者是否应该“先手术”？对此，邢教授表示，不同分期的肝癌患者手术切除后的生存获益是不同的：分期越早获益越大。李相成教授团队的研究发现，CNLC IIIa患者术后无病生存期(DFS)仅为3.9个月，中位OS为19.8个月。国外研究数据显示，门静脉癌栓患者的中位无复发生存期(mRFS)仅为5个月，且复发风险较高。3，4
近年来，非手术治疗的进展促进了肝癌整体治疗策略的改变。邢教授分享道，在全身治疗中，免疫治疗联合抗血管生成药物可显著提高晚期或不可切除肝癌患者的客观缓解率(ORR)和总生存率(OS)。数据显示，PD-L1抑制剂(atilizumab)联合抗血管生成靶向药物(bevacizumab)(简称“ta”方案)在IMbrave150中取得了阳性结果：ORR超过30%；MOS在全球人口中已有19.2个月；在中国亚群中，mOS高达24个月5。此外，国内同类药物种类繁多可供选择，治疗费用大幅下降，部分药物已纳入医保。在局部治疗方面，肝动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉灌注化疗(HAIC)、放疗等局部治疗方法，通过技术和药物的改进，结合其他治疗方法，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面取得了比以前更好的效果，而且提高了患者的生存率。
精准施策，“内”与“外”训练——关于HCC ——术前治疗共识与争议的思考
邢教授指出，新辅助治疗和转化治疗是中晚期肝癌术前治疗的重要策略。其中，在贾凡院士的领导下，在众多肝癌领域专家的参与下，转化治疗形成了《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》(以下简称《共识》 )6。《共识》高度凝聚了我国专家在肝癌转化治疗领域的经验，提出了转化治疗的策略和实施过程中需要解决的问题，并对如何开展转化治疗给出了建议。但HCC术前领域存在一些争议，包括一些临床和科学问题，比如哪种情况适合转换治疗，哪种情况适合新辅助治疗，哪种情况直接手术等等。
肝癌切除是一个复杂的手术，需要手术医生的能力。因为不同的医院和医生的手术能力不同，肝癌的可切除标准也不同。vs转换的处理方法选择不同；肝癌的可切除性和不可切除性往往是由主观因素决定的；所以转型或者新辅助也是主观判断7。邢教授介绍，根据手术的标准，首先要判断是否可以切除。如果判断为可切除，则可分为几种情况：第一，根据肿瘤学标准，当可切除患者从系统治疗中获益大于切除时，应先进行转换治疗。其次，当全身治疗的益处小于切除时，可以切除的患者将接受新辅助治疗或直接手术治疗。此时有两种情况：全身治疗后手术治疗的获益大于直接手术的，应进行新辅助治疗；如果系统治疗后再手术的好处和直接手术差不多，不需要新的辅助治疗，直接手术就够了。
图1肝癌术前全身治疗(转化治疗与新辅助治疗)
邢教授还强调，系统治疗的有效性越高，首次转换治疗的范围就越大。资料显示，采用“ta”方案一线治疗巴塞罗纳分期(BCLC分期)B期患者的ORR为44%-48%，疾病进展(PD)患者仅占4%8-9。
转换治疗后的手术时机要考虑以下三个方面：一是术前用药对手术安全性的影响；第二，可切除后，什么时候手术能最大限度的造福患者；第三，由于术前系统治疗时间和肿瘤进展过多，患者在成功转化后失去手术机会。因此，在转化治疗有效的情况下，掌握肝癌发生发展的规律也很重要。
“除了转化治疗，肝癌新辅助治疗的研究也在如火如荼的进行，很多患者通过切除获得了明显的生存获益。根据药物的临床试验(通过搜索临床试验)，目前有42种新的肝癌辅助治疗药物正在研究中。希望通过术前全身或局部治疗，延长患者的DFS，进而延长OS。”邢教授补充道。
行走与探索：肝癌术前治疗的未来探索
虽然最初的系统治疗方案使患者的ORR达到30%-40%，但仍不能满足肝癌患者和医生的期望。未来需要更多的新药/疗法，使有效率进一步提高，副作用更低。
邢教授介绍，双特异性抗体是实体瘤研究领域的热点，包括T细胞募集、双免疫关卡阻断等不同机制的药物探索。其中，PD-L1抑制剂CTLA4抑制剂和PD-L1抑制剂CTLA4抑制剂TKI已在多个实体瘤领域进行了讨论。这种疗法能给HCC患者带来更多好处吗？在注重疗效的同时，如何减少多种药物叠加带来的副作用？这些问题值得今后进一步探讨。此外，一项多中心、随机对照的临床研究(TALENTOP研究)评估了伴有大血管病变的HCC患者在肝切除术前应用“T A”方案的有效性和安全性
邢教授还表示，系统性治疗的推进(如围手术期联合免疫项目全程管理)也是未来探索的重要方向之一。目前已有多项II期研究(如美国安德森癌症中心数据、复旦大学中山医院数据、南京医科大学第一附属医院数据、日本多中心数据)取得了令人惊讶的结果，并提供了临床参考。我们期待第三阶段研究的更多结果。此外，肝癌的肿瘤异质性、高转移、高复发是限制肝癌疗效的主要瓶颈。尽管生物标志物已经成为诊断、预后和预测治疗反应的有力工具，但是还没有发现可靠的生物标志物来评估HCC的预后和预测全身性治疗反应。探索预测肝癌疗效和预后的生物标志物也是未来肝癌治疗领域非常重要的研究方向。
综上所述，肝切除是肝癌患者长期生存的最主要方式，但不同阶段肝癌患者的生存获益明显不同。随着非手术治疗的发展，肝癌的整体治疗策略发生了变化，更高效的系统治疗方案(如“T A”方案)为术前治疗提供了更多的可能性。今后，HCC的术前治疗仍需在提高有效率、全程管理、生物标志物等诸多方面进行探索。
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参考文献：1。陆璐，秦伦秀。肝癌外科综合治疗的进展与挑战。中国普通外科杂志。2019,34(11):913-915.2.中华人民共和国国家卫生健康委员会。原发性肝癌诊疗规范(2019版)3。李，张海，吴晓峰，等。不同分期肝癌患者根治性肝切除术后临床疗效及预后因素分析。中华外客杂碎。2021年2月1日；59(2):134-143.4.魏，江，张，等。可切除肝癌合并门静脉癌栓的新辅助三维适形放射治疗3360:一项随机、开放、多中心对照研究。临床肿瘤学杂志。2019年8月20日；37(24):2141-2151 . 5 . https://medical ly . gene . com/global/en/Asset-viewer.16f9b6b8-fb6a-4781-ae54-4be01be29ed4.qr.html CID=SLPS XX 2101 ongasco-GI 20216。中国抗癌协会肝细胞癌专业委员会协作组。中国肝癌转化治疗专家共识(2021版)。中国实用外科杂志。2021.41(6 ):618-632.7.结直肠癌同时性肝转移患者的处理。临床实践指南。法国胃肠外科学会(SFCD)和肝胆外科和肝移植协会(ACHBT)的指南。短版。2011年6月Visc Surg148(3):e171-82.8。Kudo M等人2021 ESMO #932P.9. Kudo M .使用阿替唑单抗加贝伐单抗联合治疗改变肝细胞癌的治疗模式。癌症(巴塞尔)。2021年10月30日；13(21):5475.
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