中国工薪族生活节奏快，吃外卖的频率远高于欧洲人；
本次研究涉及的塑化剂种类主要针对药用辅料，与餐盒和食品包装袋中暴露的塑化剂种类和比例并不一致。
塑化剂相对不稳定，中国人习惯吃热食。长期接触高温食物，食用过程中容易增加对塑化剂的吸收。
研究要点
最近，《临床肿瘤学杂志》(JCO临床肿瘤学杂志)发表了一篇题为“邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌发病率：丹麦的一项全国性队列研究”的在线文章。
这项研究发表在《JCO日报》上。
邻苯二甲酸酯是一种增塑剂，主要用于PVC材料中，使PVC由硬塑料变为弹性塑料。广泛应用于玩具、食品包装材料、制药辅料、医用血袋和软管、乙烯基地板和壁纸、洗涤剂、润滑油、个人护理用品(如指甲油、发胶、肥皂和洗发水)等数百种产品中。
邻苯二甲酸酯的暴露无处不在，尤其是使用含有邻苯二甲酸酯药物的人。有些邻苯二甲酸酯类似于雌二醇，可能会促进乳腺癌的发生。目前对这一问题的流行病学研究很少，大部分都不是前瞻性的，结果也是喜忧参半。
本研究使用丹麦药品管理局的内部数据库信息来确定在丹麦销售的药品中邻苯二甲酸酯的含量。2005年1月1日，研究人员在丹麦招募了112万没有癌症病史的女性。药物成分的数据与丹麦国家处方注册中心的数据相关，邻苯二甲酸酯的累积暴露通过每年回收处方进行分析。
邻苯二甲酸酯暴露与新发现的乳腺浸润性癌的相关性通过多变量比例风险回归模型进行计算。在对999万名妇女的跟踪调查中，
结果发现，大多数邻苯二甲酸酯的暴露与乳腺癌的发病率无关。但是，邻苯二甲酸二丁酯(DBP)10000mg累积暴露女性雌激素受体(er)阳性乳腺癌的发生率约为暴露量。
邻苯二甲酸酯广泛用于许多日常用品，如医疗用品、食品容器、化妆品和玩具。
邻苯二甲酸酯也用于药物胶囊中，以延长或增加药物释放特性。
邻苯二甲酸酯不与其他成分共价结合，因此很容易从产品中分离出来，然后暴露于人体。
研究表明，在发达地区，大多数受试者都能在尿液中检测到邻苯二甲酸酯代谢物。使用含有邻苯二甲酸盐的药物的人群暴露率尤其高。例如，美沙拉秦使用者尿液中DBP代谢物3354邻苯二甲酸一丁酯的含量约为仅接触环境资源者的60倍。如此广泛的暴露引起了人们对接触邻苯二甲酸酯的健康后果的关注。
邻苯二甲酸酯是潜在的内分泌干扰物，可以模拟性激素，从而影响生育能力、胎儿或儿童的生长发育，并引发一些癌症。以往的临床研究表明，一些邻苯二甲酸酯可以通过ER信号通路促进乳腺肿瘤的生长。邻苯二甲酸酯对非雌激素依赖性乳腺癌的促进机制也有报道。
关于邻苯二甲酸盐对乳腺癌发病率的影响，流行病学证据并不一致。现有的研究主要依靠检测尿液代谢物来替代这种可能影响健康的原始化合物。
在2010年的一项病例对照研究中，在墨西哥的233名乳腺癌患者和221名健康人身上检测到了6种不同邻苯二甲酸酯的9种尿液代谢物。本文报告了乳腺癌风险和暴露于邻苯二甲酸二乙酯(DEP)代谢物之间的潜在因果关系。同时，邻苯二甲酸丁苄酯(BBP)和邻苯二甲酸二辛酯(DOP)的代谢产物被认为具有潜在的保护作用。乳腺癌与DBP、邻苯二甲酸二异丁酯和邻苯二甲酸二乙基己酯的代谢产物无明显相关性。
另一项针对阿拉斯加土著女性的病例对照研究发现，乳腺癌与邻苯二甲酸单乙基己酯(DEHP代谢物)之间可能存在因果关系，但来自美国国家健康与营养调查的横断面研究发现，乳腺癌与邻苯二甲酸二异丁酯、DEP、DOP、BBP和DEHP代谢物之间没有显著相关性。
最近，在一项关于绝经后妇女健康倡议的病例对照研究中，研究人员前瞻性地检查了收集样本中不同时间点的尿液代谢物。结果表明，邻苯二甲酸酯与乳腺癌无正相关。
考虑到邻苯二甲酸酯在生活中广泛暴露，流行病学证据不一致，我们前瞻性地记录了整个丹麦的邻苯二甲酸酯暴露情况，监测了一些已知含有较高邻苯二甲酸酯的药物的使用记录，观察了它们与乳腺癌发病率的关系。基于临床前研究的结果，我们假设暴露于DBP(一种雌激素样邻苯二甲酸酯，也是一种药物的常用佐剂)与ER阳性乳腺癌的发生呈正相关。
研究方法
丹麦人口登记
丹麦有一个广泛的基于人口的登记册，这有助于收集关于健康、就业、生活质量和移民的信息。基于来自几个独立登记处的数据，我们列出了一组有乳腺癌风险的妇女，所有这些妇女在个体水平上都与CPR号码相关(CPR号码是分配给丹麦合法居民的10位数字标识符)。
药品和化学试剂
邻苯二甲酸酯含量
丹麦药品管理局有一个药品数据库，其中包括丹麦所有的处方药。对于市场上的每种药物，数据库都记录了其北欧产品编号(也称为VNR代码，这是分配给不同制药商的唯一药物代码)、解剖治疗化学(ATC)代码、进入和退出市场的日期以及活性和非活性成分。成分数据包括每单位药物中每种成分的质量(例如，每粒胶囊的毫克数)。
虽然数据库涵盖了1995年以来市场上的所有药品，但辅料的数据是从2005年开始记录的。我们收集并关联了邻苯二甲酸酯。
相关丹麦语和英语字符，并编制了含有邻苯二甲酸酯的口服药物数据库。不包括无ATC代码的产品(即草药产品和膳食补充剂)。
我们将该药物数据库与丹麦国家处方注册数据库(DNPR)整合。对于每个回收的处方，DNPR记录病人的心肺复苏号码，购买日期，药物填充(ATC和VNR代码)和配药数量。这些信息每天都在不断更新，丹麦政府也用它来退还一些自付费用。
研究对象和数据收集
我们的研究对象都是丹麦的女性居民，没有癌症病史，从1995年1月1日到2005年1月1日没有接触过邻苯二甲酸酯。
毒品。我们通过连接丹麦民事登记处、丹麦癌症登记处和扩展的DNPR数据库来识别这些人。
分析变量的定义
后续工作于2005年1月1日开始。我们从丹麦癌症登记处确定了浸润性乳腺癌病例，并将其分为er阳性或er阴性类型。以2005年12月31日为基线，计算基线与首次诊断乳腺癌、诊断其他癌症、死亡、移民或随访结束之间的天数。
我们将每粒胶囊中邻苯二甲酸酯的质量乘以胶囊数，计算出每份处方中邻苯二甲酸酯的含量。邻苯二甲酸酯暴露量定义为患者在年度随访期间开出的醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、DEP、DBP、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或聚醋酸邻苯二甲酸乙二醇酯(PVAP)的累积量。
邻苯二甲酸酯的累积暴露水平根据最后一年随访中观察到的连续值进行分类。DBP、CAP和HPMCP的累积暴露水平为无暴露、1-249 mg、250-999 mg、1000-9999 mg和10000mg。DEP累积暴露分为无暴露、1-9毫克、10-99毫克和100毫克。PVAP曝光量很小，所以建模为二元变量【无曝光量；任何暴露(范围：累积1.3-682克)]。
我们定义了以下潜在的干扰因素。年龄定义为基线，绝经状态按小于等于55岁设定为绝经前或绝经后。其他的
邻苯二甲酸酯的暴露按照随访期内任何暴露与无暴露的比值进行分类(例如，在对DBP暴露建模时，我们调整了CAP、DEP、PVAP和HPMCP的暴露程度)；根据ATC编码的5级(如双氯芬酸、红霉素、美沙拉秦)对随访各年的药物暴露量进行二分法分类；如果患者在随访开始前一年内恢复的一个或多个相关处方含有强心苷、激素治疗、阿司匹林、口服避孕药或他汀类药物，则暴露为阳性；并且根据基线诊断计算每个研究参与者的Charlson并发症指数(CCI)。
虽然无法描述完整的生育史，但根据丹麦医学出生登记处的信息，可以确定2005年45岁的妇女(即登记了预期生育年龄的妇女)的出生胎次(未出生、一个儿子、两个儿子、三个儿子及以上)。
统计分析
我们列出了队列中与邻苯二甲酸酯暴露相关的药物数量，并计算了这些药物中邻苯二甲酸酯质量的中位数和范围。我们在随访中根据参与者的邻苯二甲酸酯特征进行了比较。然后拟合特定原因Cox回归模型，估计邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌发病率的关系。
邻苯二甲酸酯的累积暴露被建模为一个随时间变化的因子变量(使用上面定义的类别)，每年更新一次。我们规定了1年的暴露延迟以避免反向因果偏差，因为早期暴露不太可能影响发病率。
为了考虑竞争风险，我们检查了2015年12月31日之前被诊断为非乳腺恶性肿瘤(非黑色素瘤皮肤癌除外)、死亡、从丹麦移民或完成有效随访终点的个体。通过拟合病因特异性Cox回归模型，模拟了ER阳性和ER阴性乳腺癌在竞赛项目中的发生率。在整个随访期间，对绝经前或绝经后妇女进行分层内部拟合模型，计算其绝经状态，以评估风险比(HR)的校正。通过CI函数的映射和可视化评价，可以直观地反映各层组合的异质性。我们通过评估固定暴露和人-时间对数之间的相互作用验证了比例风险假说。
主要回归模型根据年龄(连续)、绝经后状态(二分法、计时法)、其他邻苯二甲酸酯暴露(二分法)、含邻苯二甲酸酯的药物暴露(二分法、时变)、CCI(因子变量)以及强心苷、激素治疗、口服避孕药、阿司匹林或他汀类药物的基线使用(每个二分法)进行调整。因为只有一种药物含有PVAP，PVAP暴露的主要模型不受药物的调节。ER阳性和ER阴性疾病模型仅根据年龄、绝经状态和药物暴露进行调整。ER特异性PVAP暴露模型仅根据年龄进行调整。根据绝经状态分层的模型仅根据年龄和药物暴露进行调整。使用SAS v.9.4进行分析。
灵敏度分析
在下面的敏感性分析中，我们评估了我们的结论是否稳定。首先，我们模拟了服用锂和氨基水杨酸的人群中DBP暴露与乳腺癌之间的关系，因为DBP的暴露量最大。
因为锂在体外与乳腺癌的生长有关，并且因为暴露于DBP的女性的锂累积剂量往往更高，所以我们评估了DBP/乳腺癌与调整时间和锂离子累积摩尔数的变化之间的关系。其次，我们建立了一个无暴露滞后和长滞后时间(2年)的相关模型。
结论
我们从丹麦的29种药物中鉴别出430种特殊药物，它们的配方中含有一种或多种邻苯二甲酸酯。队列成员填写的处方包含204种药物，代表26种药物(表1)。PVAP仅通过丙戊酸暴露，而所有其他邻苯二甲酸酯通过多种药物暴露。每粒胶囊中邻苯二甲酸酯的含量从3微克到150毫克不等。所有含邻苯二甲酸酯的药品也用一种或多种不含邻苯二甲酸酯的药品的配方表示(范围：1至172个产品)。
表1 2005年至2015年丹麦药物引起的邻苯二甲酸酯暴露
队列特征
我们的研究对象包括1122042名女性。在999万人年(中位数10年)的随访中，27111例发生浸润性乳腺癌，其中84% ER阳性。队列中约14%的受试者(n=161，737)恢复了含有邻苯二甲酸盐的处方。与未接触邻苯二甲酸酯的患者相比，接触邻苯二甲酸酯的患者年龄更大，更有可能伴有伴随疾病，导致更多接触含邻苯二甲酸酯的药物，如口服避孕药、激素治疗制剂、强心苷、他汀类药物或阿司匹林(表2)。
表2不同药物相关邻苯二甲酸酯暴露状态队列的特征
接触邻苯二甲酸盐与乳腺癌风险
我们观察到DEP、CAP、HPMCP和PVAP暴露与浸润性乳腺癌的发病率没有显著关系(表3)，也与特定的er模型没有显著关系(表4)。
表3邻苯二甲酸酯累积暴露与新发浸润性乳腺癌的关系
表4邻苯二甲酸酯累积暴露与雌激素受体阳性和阴性乳腺癌的关系
DBP最高累积暴露量( 10000mg)可使乳腺癌风险增加一倍(调整后HR 2.0；95%CI 1.1-3.6)，ER阳性乳腺癌的风险主要增加(图1a；ER阳性：hr1.995% CI 1.1-3.5；Er:hr0.99阴性；95%可信区间为0.14-7.0 .图1B显示DBP对绝经前妇女的影响更大。低DBP暴露不会增加乳腺癌的风险。年龄调整模型预计不会因绝经、暴露于其他邻苯二甲酸盐、潜在的复杂给药方法、药物暴露和CCI而发生变化。平价调整后影响不大。
图1不同雌激素受体状态(A)和绝经状态(B)人群中邻苯二甲酸酯累积暴露与新发乳腺癌的关系
文章还研究了仅使用锂和美沙拉秦的受试者的DBP相关性。在只暴露于锂制剂的研究对象中，调整锂离子的暴露量并没有削弱与DBP的相关性。暴露延迟2年后得到同样的结果，没有暴露延迟相关性减弱。
讨论
根据之前的假设，我们观察到当DBP的累积暴露量较高(10000mg)时，乳腺癌的发病率增加一倍。这种关系主要表现在ER阳性人群中，尤其是绝经前女性，而在ER阴性人群中没有相关性。接触其他邻苯二甲酸盐不会增加乳腺癌的发病率。
我们没有观察到风险比随着DBP暴露的增加而改变。在对照组中，暴露于环境中的DBP可能掩盖所有潜在的剂量反应关系。也有可能DBP暴露在超过更高的阈值后只会增加乳腺癌的风险。虽然我们已经准确地检测出DBP的高暴露与疾病之间的关系，但我们仍然不能排除它是随机误差的产物。
邻苯二甲酸酯及其代谢产物具有雌激素的特性，DBP与ER阳性乳腺癌的关系与其临床前研究结果一致。研究表明DBP可以增加ER依赖性MCF-7乳腺癌细胞系的增殖活性，尽管一些研究得出了相反的结论。临床前研究表明，BBP和DEHP具有类似的增强ER的作用，但我们无法深入研究它们，因为这两种邻苯二甲酸酯都没有在丹麦作为任何药物的佐剂出售。
在以往的流行病学研究中，以尿中邻苯二甲酸酯代谢物为研究对象，代表人体接触到的原始化合物。由于它们的代谢很快，尿代谢物的检测只能反映最近的接触。Lopez-Carillo等人发现，DEP的代谢物与BBP和多巴酚丁胺的代谢物具有相似的潜在因果关系和预防关系。Holmes等人在对阿拉斯加土著人的病例对照研究中也报道了DEHP代谢物和乳腺癌之间的潜在因果关系。摩根等人在美国的一项横断面研究中发现，接触邻苯二甲酸酯代谢物与乳腺癌之间几乎没有相关性。这些研究都没有发现DBP代谢物和乳腺癌发病率之间的相关性。
Reeves等人最近进行了一项关于邻苯二甲酸酯暴露和绝经后乳腺癌发病率的前瞻性研究。在这项研究中，检测了419名患者和838名对照的尿液代谢物。虽然他们的结论是邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌之间整体上没有正相关关系，但二次分析表明，DBP暴露最高的受试者的四分之一乳腺癌发病率比暴露最低的四分之一高10倍(优势比9.96；95% CI 1.93-51)，与本研究结论基本一致。
本研究的主要优势在于其前瞻性信息、大规模、使用全国范围内的未筛查人群以及来自国家注册中心的高效数据。使用处方中的信息来计算邻苯二甲酸酯的暴露量避免了昂贵的生物标志物检测。这不仅允许对大量人群进行研究，还导致了首次基于时变和纵向测量的邻苯二甲酸酯暴露与乳腺癌风险之间关系的流行病学研究。相比之下，大多数早期研究依赖于相对较少的患者和单一的非前瞻性暴露测量。
在我们的暴露检测方案中仍有一些方面需要考虑，包括邻苯二甲酸酯实际暴露的错误分类，活性成分和基本治疗适应症混淆的潜在可能性。一些分类错误是意料之中的，原因有二：一是我们无法检测非药物来源的邻苯二甲酸酯暴露(如职业和环境暴露)；其次，我们无法确定患者是否真的如我们假设的那样服用了所有的处方药。
以下考虑可以减轻这些担忧。首先，根据之前的相关研究，与服用含有邻苯二甲酸酯的药物暴露相比，环境暴露的比例相对较小。如果这个错误成立，将使这项研究几乎无关紧要，更不用说发现DBP和乳腺癌风险之间的正相关关系。然而，这个错误可能掩盖了乳腺癌和其他邻苯二甲酸酯之间的一些微弱的相关性。其次，如果出现无处方服药的错误，那么累积暴露量就会被高估。然而，DNPR的记录显示，病人已经支付了这些药物，这证明他们应该按照指示服药。
此外，尽管累积暴露的绝对标准可能被高估，但我们预计暴露量级的顺序将保持不变，它仍然可以很好地用于比较相对高暴露和相对低暴露之间的发病风险。药物的活性成分和适应症之间的大量混淆对我们的评价几乎没有影响。首先，我们希望这个队列中服用含邻苯二甲酸酯药物和其他药物的患者是随机分配的，就像我们不知道处方中的含邻苯二甲酸酯药物和其他药物之间是否存在相互作用一样。
在我们的研究人群中，所有被自然随机选择的患者都接受了多种药物的治疗，这使得我们无法比较暴露于不同数量级的单一含邻苯二甲酸酯药物的患者。然而，通过将多种含邻苯二甲酸酯的药物与不含邻苯二甲酸酯的药物混合，我们可以调整药物的暴露成分及其潜在适应症。此外，这些药物的治疗效果与DBP暴露无关，如比沙可啶(治疗便秘的药物)、布地奈德(治疗肠炎的类固醇激素)、双氯芬酸(治疗关节炎和偏头痛的非甾体抗炎药)、锂(治疗双相障碍的抗精神病药)、美沙拉嗪(治疗肠炎的氨基水杨酸药物)和酵母片(促进消化)。
总之，我们观察到，在服用更多含DBP药物的女性中，ER阳性乳腺癌的发病率增加了约2倍，这与临床前研究的结果和我们之前的假设是一致的。少量含有DBP的药物和接触其他类型的邻苯二甲酸酯与乳腺癌的发病无关。BBP和DEHP在体外具有与DBP相似的效果，但在丹麦无法进行临床验证。除了继续研究DBP与乳腺癌的关系，未来的工作还应该关注一些重要的潜在增塑剂接触。为谨慎起见，女性应咨询医生和药剂师，以确定其药物中邻苯二甲酸酯的含量，以及是否可以避免长期服用含DBP的药物。
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